需求更多的研讨来更好地了解宿主和肠道菌群之间的相互作用，意图是承认根据微生物组的预后生物标志物，并规划针对微生物组的战略，曾经进癌症免疫医治的有用性和安全性。
免疫查看点按捺剂（ICIs）是一种能阻断免疫按捺途径的单克隆抗体，ICIs能增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反响，然后前进癌症患者的整体生计率。现已发现，
最近，有报导称粪便微生物移植能够使从前医治无效的患者产生ICI医治反响，这标明以微生物群为靶点或许是重塑肿瘤微环境和加强ICI医治的一种可行战略。肠道微生物代谢物也或许与ICIs的应对率有关。除了应对率，ICI医治期间或许呈现的某些毒性也被发现与肠道微生物群有关，特别是结肠炎。一个要害的机制问题是，某些微生物怎么增强抗肿瘤反响，或许是易患ICI相关性结肠炎。有依据标明，
当微生物抗原和肿瘤抗原之间的表位相一起，就会呈现抗原特异性机制，这种表位能够经过穿插反响的适应性免疫细胞来增强或下降抗肿瘤免疫反响。抗原非依靠性机制包含经过触摸先天免疫细胞或取得性免疫细胞来调理对ICI的反响。
免疫查看点按捺剂（ICIs）是一种单克隆抗体，可对立称为查看点的免疫按捺途径。运用最广泛的ICIs是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、抗程序性逝世蛋白1（PD-1）和抗程序性逝世配体1（PD-L1）抗体。这些药物被以为不是直接杀瘤作用，而是经过诱导T细胞活化机制直接介导抗肿瘤作用。ICI疗法的开展是临床上的一大前进，现在已成为癌症医治的重要东西。打针ICIs可增强T细胞介导的针对肿瘤细胞的免疫反响，而这些现已发现医治能够前进多种癌症类型患者的整体存活率。但是，对这些疗法的响应是不同的，而且并不总是耐久的。此外，ICIs医治的一个重要约束是免疫相关不良事情的产生率，特别包含炎症性结肠炎。出于这些原因，研讨人员和临床医师一直在尽力寻觅能够猜测ICIs反响和毒性的生物标志物。到现在为止，包含衡量癌症骤变数量的肿瘤骤变负荷、T细胞基因表达谱以及肿瘤滋润性淋巴细胞的存在在内的成果都显现出作为ICI医治生物标志物的远景。此外，最近发现，
人体内有数以万亿计的常驻微生物，它们构成了微生物群，在人类健康和疾病的许多方面发挥着至关重要的作用。体内微生物群在构成体系免疫反响中起着特别重要的作用。在癌症的布景下，现已证明肠道微生物群的组成能够经过调理免疫激活程度来调理化疗药物的作用。因为患者和健康人微生物群的高度异质性，以及微生物群本身的复杂性，承认微生物群与临床成果之间的联络仍然是一个巨大的应战。虽然如此，研讨人员最近在临床前小鼠模型和癌症患者的回忆性研讨中都承认了ICIs肠道微生物群医治的要害作用。
在这里，要点介绍与ICIs医治的临床反响和毒性相关的肠道微生物群及其衍生代谢物的最新见地。
临床前模型标明，肠道微生物群组成调理着癌症医治（如化疗）的作用。风趣的是，微生物群被发现对化疗的免疫作用有特别的调理作用。T细胞，特别是细胞毒性T细胞，是肿瘤细胞的重要免疫细胞群，肿瘤安排中T细胞滋润的添加与多种癌症的预后密切相关。曾经的微生物组研讨现已承认了特定的微生物，它们与癌症医治后更好的抗肿瘤T细胞应对有关。对与ICIs作用相关的特定微生物的相似研讨是最近几项研讨的要点。
临床前小鼠模型已成为研讨微生物对ICIs潜在影响的重要东西。经过比较抗CTLA-4抗体在无特别病原体（SPF）和无菌（GF）条件下保持的小鼠的抗肿瘤作用，一项开创性的研讨发现，抗CTLA-4抗体医治可操控SPF动物的肿瘤发展，但不能操控GF动物的肿瘤发展。抗CTLA-4抗体对用广谱抗生素铲除肠道微生物群的小鼠的抗肿瘤作用也有相似的影响。这标明，在抗CTLA-4抗体处理后，需求一个完好的共生微生物群才干产生有用的抗肿瘤反响。对从SPF小鼠小肠粘膜中别离出的特异性细菌别离的SPF小鼠或GF小鼠的再繁衍试验也标明，引进
导致抗CTLA-4抗体介导的抗肿瘤反响的康复。另一项要害研讨始于调查到抗PD-L1抗体对来自Jackson Laboratory和Taconic Farms两个不同动物组织的小鼠黑色素瘤的作用不同。用16S rRNA剖析这些小鼠的肠道细菌组成发现，
T细胞来前进ICIs抗肿瘤作用。双歧杆菌口服前的热灭活消除了对肿瘤和T细胞反响的影响，标明特定的活体细菌或许调理对ICI抗肿瘤细胞的反响。因而，这些研讨现已成功地证明了小鼠来历的共生细菌支撑ICI医治中的抗肿瘤作用。
随后的研讨会集在人类衍生的共生微生物群上，以承认能够前进抗肿瘤作用的特定细菌。对患者粪便样本的宏基因组研讨显现，在不同的实体癌症中，肠道微生物群与临床反响之间存在显着的相关性。在一项对转移性黑色素瘤患者的研讨中，
与抗CTLA-4抗体呈阳性反响有关，而拟杆菌则与低反响有关。Gopalakrishnan等人发现抗PD-1抗体在黑色素瘤患者中的更高的α-多样性和较高的Ruminococcaceae科相对丰度。Routy等人发现晚期非小细胞肺癌或尿路上皮癌患者对ICI的临床反响与
。承受来自对ICI有反响的癌症患者的粪便微生物移植（FMT）的GF小鼠或承受抗生素医治的小鼠显现出更好的抗肿瘤作用。Tanoue等人用一种不同的办法检测了GF小鼠对细菌输入的免疫反响，发现从健康的人类捐赠者粪便中别离出的11个细菌菌株能够有力地诱导体内产生干扰素-γ (IFNγ)-的CD8
T细胞依靠的办法增强ICI介导的抗肿瘤效应。最近，黑色素瘤和肾癌患者也报导了三级淋巴结构中B细胞在ICIs反响中的潜在作用。但是，ICI医治中B细胞反响与肠道微生物群之间的潜在联络没有得到广泛研讨。
。但是，在这些研讨中发现的与肿瘤反响相关的要害细菌亚群缺少共同性一直是一个首要的约束，对这种不共同性的解说还没有承认。虽然已知测序中心在技能和核算进程中的异质性对微生物组有很大影响，但这仅在企图组合来自不同组的微生物组成果时才是首要的应战，不该影响单中心研讨成果。其他或许的解说包含：（1）地舆和种群差异，（2）某些肿瘤类型特有的微生物群组合，以及（3）微生物群的其他方面，包含迄今相对了解的细菌分类，包含基因、代谢物、噬菌体和其他病毒，以及真菌。比如鸟枪宏基因组测序之类的深度测序或许有助于辨认细菌基因以及与ICI医治反响相关的噬菌体和其他病毒和真菌。研讨共生菌群和肿瘤菌群之间的联络也或许带来新的见地。最终，
到现在为止，大多数临床研讨都是在相对较少的患者身上进行的，而更多的患者或许需求更多的患者来严厉辨认微生物群与临床表型之间的联络，例如对
医治的反响，这或许是许多促进要素的下流。这或许相似于其他类型的高特征研讨，例如全基因组相关研讨（
有许多环境和生活办法要素，包含饮食习惯、吸烟和喝酒，都会影响肠道微生物群和免疫体系。据报导，吸烟史与非小细胞肺癌患者整体生计率和无发展生计率的改进有关，但作者得出的结论是，在这项体系回忆和荟萃剖析研讨中，吸烟史不能被以为是ICI作用的猜测因子，因为没有吸烟史的患者数量缺乏。肥壮与肠道微生物群和免疫表型有关。越来越多的陈述标明，肥壮或许与承受脑梗死医治的患者的生计获益有关，虽然肥壮怎么导致更好的临床反响仍不清楚。此外，肿瘤基因修饰或肠道微生物群或环境/生活办法要素的免疫修改也或许解说ICI医治反响的相关性，因为肿瘤骤变担负和DNA损害修正基因状况是ICI在癌症患者中作用的重要猜测因子。因而，不只要查看肠道微生物群，还要查看环境要素，这关于更好地舆解怎么针对微生物群以增强对ICI医治的临床反响至关重要。
以肠道微生物群为靶点作为增强ICI的医治战略仍处于初级阶段，但最近已有报导取得发展。两项前期的FMT临床研讨发现，FMT有或许改进ICI医治的反响。一项研讨对10例抗PD-1难治性转移性黑色素瘤患者进行了一项I期临床试验，以评价FMT和再次诱导抗PD-1抗体的安全性和可行性。这项研讨包含两名FMT捐献者，他们之前曾承受过抗PD-1单一疗法医治转移性黑色素瘤，并已取得超越一年的彻底应对。彻底应对供者的FMT和抗PD-1抗体的再诱导在转移性黑色素瘤患者中被证明是安全和可行的，在一些患者中被证明能够前进肿瘤内的免疫活性。在别的一项研讨中，经过改动抗PD-1抗体阳性黑色素瘤患者的肠道菌群，讨论能否战胜对立PD-1抗体的耐药性。这些患者承受来自长时间有用黑色素瘤患者的抗PD-1抗体和FMT医治。在这项研讨中，15名患者中有3名呈现客观反响，别的3名患者有耐久安稳的疾病。这些临床研讨标明，肠道微生物群的调理有或许改动肿瘤微环境，战胜对ICI热化疗的耐药性。为了承认将改进ICI作用的微生物组参数，包含最佳的FMT组成和估计对FMT有反响的患者微生物组散布，将需求更多的承受这种新疗法的患者行列。
如上所述，在小鼠身上进行的临床前试验标明，运用抗生素会下降ICIs的作用。在癌症患者中，抗生素一般既可用于防备，也可用于医治一系列或许危及生命的潜在感染，这些感染或许会使癌症医治复杂化。但是，它们也能够挑选抗生素耐药性，有时还会产生肠道中发现的很多微生物物种的丢失。几项对晚期癌症患者的回忆性临床研讨发现，最近承受抗生素医治的患者ICI作用下降。
报导称，ICI医治前2个月内承受抗生素（首要是β-内酰胺类或喹诺酮类）医治的患者整体存活率和无发展存活率较差。Doresa等人还有报导称，在ICIs开端后的30天内，运用抗生素的患者，相同首要是β-内酰胺类或喹诺酮类药物的患者，整体反响、无发展存活率和整体存活率都显着较差。其他研讨现已查验了抗生素医治的机遇是否能够区别对ICIs反响下降的危险，比较了一起运用的抗生素和在ICIs之前运用的抗生素。在这项研讨中，Pinato研讨发现，承受ICI医治前30天内运用抗生素，首要是β-内酰胺类、喹诺酮类或大环内酯类抗生素的患者，在承受ICI医治时，更简单因病况发展而中止ICIs医治，并死于发展性疾病，标明前期运用抗菌药物或许损害更大，而在ICI医治的一起运用抗生素或许更安全。在ICI医治前30天内运用抗生素的患者，更有或许因病况发展而停止运用ICIs，并在承受ICI医治的一起死于发展性疾病，标明前期运用抗菌药物或许更具损害性。在所有这些研讨中，患者都承受了广谱抗生素的医治，如β-内酰胺类或喹诺酮类，并阅历了更糟糕的临床成果。但是，现在尚不清楚抗生素对肠道微生物群落的损坏程度是否与ICI医治的负面影响有关。广谱抗生素会导致肠道生态体系的长时间紊乱，并削弱细胞毒性T细胞对癌症的反响。Ahmed等人回忆性比较承受广谱抗生素（包含第三代或第四代头孢菌素和环丙沙星）和那些在开端ICI医治前后2周内未承受广谱抗生素医治的患者的ICI反响，成果标明，在ICI医治中，广谱抗生素与较差的无发展生计期和总生计期相关。最近的一项包含48项研讨的体系总述和荟萃剖析也标明，抗生素的运用对整体存活率、无发展存活率、医治反响率和疾病发展都有负面影响。关于正在承受ICIs医治或正在承受ICIs医治的患者，怎么最好地运用抗生素，包含最佳的机遇、持续时间和抗生素品种，还需求进一步的研讨。现在看来，假如或许的话，在开端ICI医治之前防止运用长时间和广谱的抗生素好像是合理的。关于在ICI医治前的确需求抗生素的患者，能够采纳一种研讨战略，即进行FMT，企图消除广谱抗生素在ICI医治中或许产生的有害影响。
肠道微生物代谢产品被以为将肠道微生物群与体系免疫联络起来。研讨人员现已开端探究在ICIS医治中宿主、饮食、肠道微生物群和微生物衍生代谢物之间的联络。肠道微生物群的首要代谢活动是将摄入的膳食纤维和粘膜甘露聚糖转化为短链脂肪酸（SCFAs），其间包含乙酸、丙酸和丁酸。
细胞反响。它们在结肠炎和结肠炎诱导的结直肠癌动物模型中具有维护作用，也能够对癌细胞发挥抗增殖作用。
为了评价SCFAs与癌症患者临床成果之间的联络，Nomura等人进行了研讨抗PD-1抗体阳性实体瘤患者粪便和血浆中SCFAs水平的检测。他们发现，在52名患者中，粪便中SCFAs浓度越高，无发展生计期越长。在承受抗PD-1抗体医治的非小细胞肺癌患者中，最近的研讨标明，粪便中的SCFAs，特别是丙酸，与ICIs的长时间作用有关。在一项对承受抗CTLA-4抗体医治的法国和意大利患者行列的临床研讨中，评价血清SCFA浓度，发现丁酸盐浓度与法国人行列中较短的无发展生计期相关（n=40），而丙酸盐浓度与意大利人行列中较短的无发展生计期相关（n=45）。
色氨酸是人体必需的氨基酸，色氨酸代谢物被以为是具有生物活性的化合物，在癌症和免疫调理中起着重要作用。
从饮食中取得的色氨酸大部分在小肠中被吸取，但有一小部分抵达肠道并被肠道微生物分化。色氨酸代谢物是已知的生物活性化合物，在癌症和免疫调理中发挥重要作用。
Li等人报导，犬尿氨酸是色氨酸分化代谢的产品，是抗PD-1抗体反响中最显着上调的血清代谢物，血清犬尿氨酸/色氨酸比值的升高与梅尔瘤和肾癌患者的整体生计不良有关。最近，Karayama等人检测了19例承受ICIs医治的非小细胞肺癌患者的血浆色氨酸代谢物，发现低水平的3-羟基邻氨基苯甲酸与非小细胞肺癌患者较长的中位无发展生计期显着相关。也有研讨标明，肠道微生物群产生的嘌呤核苷肌苷与ICI医治反响有关。在临床前模型中，Tanoueet等人成果标明，GF小鼠接种11人细菌联合体后，IFNγ阳性CD8
T细胞数添加，抗肿瘤反响增强。代谢剖析发现，与GF小鼠比较，接种该联合体的GF小鼠盲肠内容物和血清中的甲羟戊酸、二甲基甘氨酸和肌氨酸等分子水均匀升高。在这项研讨中，这些代谢物或许发挥的作用没有得到充沛的评价。最近，Mager等人经ICIs检测显现抗肿瘤反响增强的
单克隆GF小鼠血清和盲肠内容物中嘌呤代谢产品肌苷丰度较高。他们进一步发现，给予肌苷的小鼠在抗CTLA-4抗体医治中表现出了更好的抗肿瘤作用，这一优点依靠于T细胞中A
相反，据报导，一些代谢物对ICI的作用有晦气影响。11例抗PD-1抗体阳性的非小细胞肺癌患者粪便中2-戊酮和十三烷等有机化合物水平与肿瘤前期发展相关。在另一项研讨中，原发性ICI耐药的非小细胞肺癌患者在第一次随访时血清吲哚胺-2,3-二氧合酶（IDO）较基线显着升高，标明IDO代谢在ICI耐药中起重要作用。
总归，这些临床研讨和临床前试验标明，不只共生菌，微生物衍生的代谢物或许对ICIs的作用也有重要影响（表1）。因而，判定和量化微生物来历的代谢物的特性能够作为猜测和诱导对ICIs的有用反响的一种手法。但是，咱们对微生物代谢组及其与肿瘤产生和抗癌医治的相互作用的了解仍处于初级阶段。进一步的更大规划的后续临床研讨和对更多代谢物的体系研讨将有助于承认和扩展这些相关。
注：ICI，免疫查看点按捺剂；IDO，吲哚胺-2,3-双加氧酶；NSCLC，非小细胞肺癌；OS，总生计率；PFS，无发展生计率；RCC，肾细胞癌。
ICIs与部分患者的T细胞活化和有用的抗肿瘤免疫反响有关。但是，这种医治在一些患者中也会引发严峻的免疫相关不良反响。最常见的严峻不良事情之一是ICIs相关性结肠炎。ICI相关性结肠炎有必要敏捷辨认，因为它需求中止ICI医治和恰当的医治。ICI相关性结肠炎的多种致病要素已被提出，其间包含微生物群失调。在一项研讨中，Vetisou等人在小鼠打针抗CTLA-4抗体后发现粘膜屏障的改动，这与亚临床结肠炎是共同的。这种粘膜屏障的改动在SPF小鼠中比在GF小鼠中更为显着，标明共生菌在抗CTLA-4抗体诱导的病理进程中起着重要作用。本研讨还发现，
等特别细菌经过促进板层中可诱导的T细胞共影响因子（ICOS）阳性调理性T细胞（Tregs）的增殖，按捺了SPF小鼠ICI相关性结肠炎。在另一项运用葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎的小鼠研讨中，研讨标明双歧杆菌在很大程度上能够在保存抗肿瘤作用的一起，从免疫病理中解救承受ICIs医治的小鼠。但是，研讨ICI相关性结肠炎的小鼠模型的一个局限性是，在没有化学损害或遗传缺陷的情况下，与ICIs医治的患者比较，ICI医治后的小鼠一般不会开展为临床结肠炎。因而，有关ICI相关性结肠炎与微生物菌群失调之间联络的临床前报导很少，现在还不清楚特定的细菌是否与ICI相关性结肠炎有关。
在人类中，ICI相关性结肠炎在CTLA-4阻断期间比PD-1/PD-L1阻断期间更常见。Dubin等人报导，在一项用抗CTLA-4抗体医治的转移性黑色素瘤患者的研讨中，类杆菌门的代表性添加与ICI相关结肠炎的产生有关，这一发现后来被另一项研讨仿制。相反，来自厚壁菌门的细菌，包含
，现已被证明与结肠炎的高发病率有关。风趣的是，虽然在ICIs之前运用抗生素医治会下降ICI疗法的应对率，但抗生素好像并不影响免疫相关不良事情的频率或严峻程度。在其他类型的结肠炎(包含复发的困难梭菌相关性结肠炎和炎症性肠病)的随机临床研讨中，有依据标明，经过引进健康供者的FMT来重建患者的肠道微生物群具有潜在的优点，这一依据现已在其他类型的结肠炎的随机临床研讨中得到了很好的证明，这些研讨包含
相关性结肠炎和炎症性肠病。在ICI相关性结肠炎中，现已报导了一系列ICI相关性结肠炎兼并FMT的病例。这两例患者是由一位健康的无血缘联络的供者成功地进行了FMT医治。虽然调查到的可操作分类单位数量有所添加，但α-多样性没有显着的改动趋势。两例患者的上结肠活检标本显现感染性免疫细胞亚群有显着改进，两例患者CD8
T细胞均显着削减，其间一例患者滋润的Treg细胞显着添加。这些数据标明，FMT调理肠道菌群能够消除ICI相关结肠炎。但是，因为样本量有限，需求对更大的行列进行进一步研讨，以证明FMT在ICI相关结肠炎中的作用。因而，
但是，虽然FMT医治或许有用果，但因为潜在的缺陷，FMT医治仍然是一种有争议的医治办法，包含保证一个健康的微生物供体和保证FMT产品没有潜在的病原体。
现在，肠道微生物群调理ICI疗法的机制尚不清楚。一个要害的机制问题是，某些微生物物种怎么调理免疫力。已有依据标明，
图1 肠道微生物群或许有助于承认ICI医治的成果。ICI医治后，肠道微生物多样性的添加和特定肠道细菌的存在与反响和毒性有关。一组或许的机制是抗原不依靠的，经过诱导粘膜和体系免疫反响，特别是Th1和细胞毒性T细胞反响，由微生物群（左）诱导。或许，抗原特异性机制，特别是微生物和肿瘤抗原之间的抗原仿照，能够调理抗肿瘤免疫反响。例如，针对在短双歧杆菌中表达的表位SVYRYYGL（SVY）的T细胞与模型新抗原SIYRYYGL（SIY）产生穿插反响。能够与共生细菌和肿瘤抗原产生穿插反响的抗原特异性T细胞或许在ICI医治中发挥作用（右）。
研讨人员发现，肠道微生物群组成的差异能够诱导粘膜和体系免疫应对的改动。CD4 T细胞分化为各种效应亚群，包含辅助性T细胞（Th）1、Th2、Th17、Tregs和辅助性T滤泡细胞。Th1反响可经过激活树突状细胞和细胞毒性T细胞反响经过肠道屏障产生。效应器Th1和Th17反响作用于靶向并铲除侵略宿主的潜在病原体。除了T细胞等适应性免疫细胞外，天然免疫体系还能够遭到微生物信号的调理，其间包含Toll样受体（TLRs）。TLRs在区别共生微生物和病原体方面起着重要作用。天然免疫触及各品种型的髓样细胞，包含树突状细胞（DC）和巨噬细胞，以及天然淋巴细胞（ILCs），包含天然杀伤细胞。针对本身免疫方面的战略能够加强ICI医治。TLR7和TLR9激动剂瘤内打针经过免疫细胞激活增强抗PD-1抗体仇人颈部鳞状细胞癌的影响。在另一项研讨中，
，一种特性最好、运用最广泛的益生菌之一，在临床前模型中与抗PD-1抗体联合运用时，经过激活树突状细胞（DC）来促进抗肿瘤的天然免疫反响。因而，经过抗原非依靠机制，肠道微生物组或微生物组衍生配体能够经过参加适应性免疫细胞和天然免疫细胞表达的途径来调理ICIs的作用。
另一组机制能够被称为抗原特异性，其间微生物抗原和肿瘤抗原之间的抗原仿照能够影响抗肿瘤免疫反响。作为癌变进程的一部分，肿瘤细胞骤变产生的新抗原可被T细胞靶向，而且或许是ICI医治成功铲除肿瘤的要害。一项研讨标明，短双歧杆菌，一种常见的肠道细菌，能够经过扩增辨认与肿瘤抗原表位相似的双歧杆菌抗原的T细胞来增强抗肿瘤反响，标明体内微生物的抗原仿照能影响T细胞，增强穿插反响性抗肿瘤反响。为了说明肠道微生物怎么在ICI医治中增强抗肿瘤作用，还有待调查抗原仿照怎么产生，以及它对立肿瘤效应的稳健性有多大的影响。最近的一项研讨发现，在
T细胞反响。他们还发现，在肾癌和肺癌患者中，粪便中肠球菌前体噬菌体的存在、肿瘤中TMP穿插反响抗原的表达与抗PD-1抗体的长时间优点之间存在相关。这些数据标明，这品种型的微生物-癌症穿插反响或许与临床广泛相关。在与特定肿瘤相关的微生物中发现的同源抗原的进一步判定以及T细胞群辨认微生物和肿瘤抗原的证明将需求更多的研讨。
肠道微生物和微生物衍生的代谢物对宿主免疫有显着的影响。最近的研讨标明，防止晦气的微生物群以及抗生素相关的生物不良反响以优化ICI成果，以及肠道微生物群评价或许是协助猜测与ICIs相关的反响的一种办法。现在，说明微生物、微生物衍生代谢物和ICI作用或毒性之间联络的临床试验正在进行中（表2）。虽然该范畴的发现在临床前和临床研讨中关于哪些细菌分类群与肿瘤反响最相关的研讨中有一些不共同的发现，但描绘微生物群的弥补剖析包含鸟枪宏基因组测序和代谢组学，以及部分肿瘤微生物的特征，需求进一步了解微生物怎么调理肿瘤对ICI医治的反响。
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